勃林格殷格翰发布全球首项糖尿病黄斑缺血研究的积极结果

德国殷格翰2024年5月10日 /美通社/ -- 近日，勃林格殷格翰发布了BI 764524的I/IIa期研究HORNBILL的积极数据，该研究是首个探索糖尿病黄斑缺血（DMI）治疗选择的研究。研究发现，BI 764524单次和多次玻璃体内给药后耐受性良好，研究达到其主要安全性终点，并显示出潜在疗效的早期迹象^[1]。

DMI是糖尿病视网膜病变（DR）的一种常见的、不可逆的并发症，可能导致失明^{[1],[2],[3],[4]}。当中央视网膜的感光组织长时间未能获得足够的血液供应时，就有可能发生DMI。DMI目前尚无获批疗法。

当前，晚期DR的标准治疗包括玻璃体内抗VEGF治疗或侵入性激光治疗。然而，一些患者尽管接受了这些治疗，病情仍出现进展^[5]。BI 764524的作用机制新颖，通过抑制Sema3A通路使缺血区域血管再生，可能克服抗VEGF和激光治疗的局限性^[1]。

斯坦福大学医学院拜尔斯眼科研究所眼科及医学和儿科学教授兼本试验的主要和协调研究者Quan Dong Nguyen（MD, MSc, FARVO, FASRS）表示，"HORNBILL研究的结果非常鼓舞人心。研究结果表明可能存在一条早期干预途径，这条途径可能降低糖尿病视网膜病变患者发生危及视力的不可逆并发症（如DMI）的风险，甚至可能预防这种并发症的发生。视网膜无灌注是糖尿病视网膜病变患者发生视力丧失的关键驱动因素。然而，在HORNBILL研究之前，尚未将视网膜无灌注作为潜在治疗靶点进行探索。"

勃林格殷格翰视网膜健康负责人Ulrike Graefe-Mody（Ph.D.）表示，"视网膜疾病（如糖尿病视网膜病变和DMI）带来的视力丧失对生活质量具有破坏性影响。今天分享的研究结果是在实现我们愿景的方向上迈出的重要一步，我们的愿景是开发精准治疗方案，在不可逆损伤发生之前，在正确的时间为正确的患者提供正确的治疗，以阻止视力丧失。我们将启动一项IIb期研究，进一步探索BI 764524的安全性和疗效。"

HORNBILL是在2024年视力与眼科研究协会 (ARVO) 年会上勃林格殷格翰展示的23篇摘要之一，这23篇摘要涵盖了勃林格殷格翰的视网膜健康项目组合，包括视网膜无灌注和糖尿病视网膜病变、地图状萎缩和新生血管性年龄相关性黄斑变性的其他研究。

关于HORNBILL研究

HORNBILL研究由两部分组成（单次给药剂量递增[SRD]：N=12；多次给药[MD]：N=31），两部分均达到其主要安全性终点，即发生剂量限制性不良事件（SRD）和治疗相关不良事件（MD）的患者人数^[1]。该研究还达到了其预设的早期疗效标准，即第16周时中心凹无血管区面积相较于假注射组达到稳定状态（p<0.2）^[1]。这表明BI 764524可能对改善视网膜无灌注产生积极影响，并且可能阻止微血管进一步缺失^[1]。即将进行的CRIMSON试验是一项IIb期试验，旨在进一步评估BI 764524在DR患者中的安全性和疗效，该研究将在今年晚些时候开始招募受试者。

关于试验（NCT04424290）

这项I/IIa期试验评估了BI 764524在既往接受过全视网膜光凝术治疗的糖尿病视网膜病变（DR）伴糖尿病黄斑缺血（DMI）患者中的耐受性^[1]。本试验包括两部分，首先进行单次给药剂量递增（SRD）部分，随后进行多次给药（MD）部分，BI 764524的给药途径为玻璃体内注射^[1]。

单次给药剂量递增部分

在非随机、开放性、SRD部分，12例患者接受了玻璃体内BI 764524给药，剂量如下：0.5（n=3）、1.0（n=3）或2.5 mg（n=6）^[1]。主要终点是发生剂量限制性事件（DLE）的患者人数；次要终点是发生药物相关不良事件（AE）和任何眼部AE的患者人数^[1]。

SRD部分患者的平均年龄为61.8岁^[1]。SRD部分未报告DLE^[1]。4例患者的研究眼发生5起眼部AE，均与研究药物不相关。最高试验剂量（BI 764524 2.5 mg）确立了安全性，因此应用于MD部分^[1]。

多次给药部分

在随机、设盲、假注射对照、MD部分，31例患者每隔4周（基线、第4周和第8周）共接受三次玻璃体内BI 764524 2.5 mg给药（n=21）或假注射（n=10），随后接受为期14周的随访，直至第22周研究结束^[1]。主要终点是发生药物相关AE的患者人数；次要终点包括发生眼部AE的患者人数、中心凹无血管区（FAZ）面积较基线的变化，最佳矫正视力（BCVA）和中央视网膜厚度（CRT）^[1]。

MD部分患者的平均年龄为59.5岁^[1]。7例患者发生眼部AE（研究眼；BI 764524组3例患者发生4起AE，假注射组4例患者发生6起AE），其中1起AE被报告为与研究药物相关（玻璃体飞蛾症）^[1]。此外，还发生1起全身性AE（研究者认为事件加重与研究药物相关）。无眼内炎症或闭塞性视网膜血管炎病例^[1]。

基线时，平均BCVA为65.2个字母，平均FAZ面积为0.65 mm，平均CRT为252 mm^[1]。HORNBILL研究达到了预设的早期疗效标准，即第16周时FAZ面积相较于假注射组达到稳定状态（p<0.2）。在较短的试验期内，其他次要疗效终点未显示相关变化。

关于BI 764524

BI 764524是一种人源化单克隆抗Sema3A抗体，预期可使缺血区域的血管再生，并减少视网膜渗漏，有望解决视网膜疾病中的视网膜无灌注问题。该化合物由勃林格殷格翰发现并开发，是该公司视网膜疾病研发项目组合的一部分。

关于糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑缺血

每3例糖尿病患者中就有1例受到糖尿病视网膜病变的影响，该疾病构成了工作年龄段成人视力丧失的主要原因。这是一种发病率不断增长的流行病，预计其发病率会随着全球糖尿病发病率的升高而不断增长。糖尿病黄斑缺血（DMI）是糖尿病视网膜病变的一种并发症，可能引起缓慢进展的不可逆视力丧失。

参考文献

[1] Nguyen QD, Jhaveri C, Habib MS.Oral presentation at the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2024.Abstract number: 959

[2]Marques IP, et al. Diabetes 2019;68:648–653

[3] Sim DA, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013;54:2353–2360

[4] Tey KY, et al. Eye Vis (Lond) 2019;6:37

[5] Ip MS, et al. Ophthalmology 2014;122:367–374

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