和黄医药宣布武田获得欧盟委员会批准FRUZAQLA® (呋喹替尼)

— 基于FRESCO‑2  全球III 期临床研究的积极结果获批用于治疗经治的转移性结直肠癌患者 —

—  FRUZAQLA ®（呋喹替尼）成为欧盟超过十年来第一个批准用于治疗转移性结直肠癌的创新靶向疗法，无论患者的生物标志物状态如何 —

香港、上海和新泽西州弗洛勒姆公园2024年6月22日 /美通社/ -- 和黄医药（中国）有限公司（简称"和黄医药"或"HUTCHMED"）（纳斯达克/伦敦证交所：HCM；香港交易所：13）今日宣布其合作伙伴武田（TSE：4502/ NYSE：TAK）取得欧盟委员会（European Commission）批准FRUZAQLA®（呋喹替尼，fruquintinib）作为单药疗法用于治疗既往接受过包括氟尿嘧啶类（fluoropyrimidine）、奥沙利铂（oxaliplatin）和伊立替康（irinotecan）为基础的化疗、抗血管内皮生长因子（"VEGF"）治疗以及抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗在内的现有标准治疗，以及曲氟尿苷替匹嘧啶（trifluridine-tipiracil）或瑞戈非尼（regorafenib）治疗后疾病进展或不耐受的成人转移性结直肠癌患者。

西班牙巴塞罗那Vall d´Hebron肿瘤研究所（VHIO）所长Josep Tabernero博士表示："呋喹替尼成为第一个也是唯一一个在欧盟获得批准用于治疗结直肠癌的针对所有三种VEGFR亚型的选择性抑制剂，这一决定标志着欧洲肿瘤学的一个重要里程碑。在欧洲，经治的转移性结直肠癌患者及他们的临床医生亟需新的治疗选择。我们很高兴向前迈出了重要的一步，可以为患者开出这种新的、具有差异性的药物。"

武田全球抗肿瘤事业部总裁Teresa Bitetti表示："很高兴 FRUZAQLA® 取得欧盟委员会批准，我们现在可以为经治的转移性结直肠癌患者提供新的治疗选择，无论他们的生物标志物状态如何。长期以来，欧洲的转移性结直肠癌患者一直在等待新的治疗选择，我们很荣幸通过与和黄医药的合作能够满足这一需求。"

和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国博士表示："对于和黄医药来说，这是一个重要的里程碑。这是我们的研发引擎在欧洲首个获批的产品，并且通过与武田的合作，在如此短的时间内实现了这一目标。目前，这款创新的抗肿瘤药物正在美国和中国改善该疾病的治疗前景，我们也期待将其影响力带向欧洲的患者。"

继2024 年 4 月人用药品委员会（"CHMP"）给出积极意见后，欧盟委员会做出此项批准。CHMP的意见主要是基于FRESCO-2国际多中心III期研究的结果，该研究结果亦支持了上市许可申请（MAA）的提交。 该上市许可申请已于 2023 年 6 月获欧洲药品管理局（EMA）确认及受理。FRESCO-2 研究的数据已在2023 年 6 月发表于《柳叶刀（The Lancet）》。 

关于结直肠癌

结直肠癌是始于结肠或直肠的癌症。根据国际癌症研究机构（IARC）/世界卫生组织（WHO）的数据，结直肠癌是全球第三大常见癌症，在2022年估计有超过190万例新增病例，并造成超过90万人死亡。在欧洲，结直肠癌是第二大常见癌症，2022年约有53.8万例新增病例和24.8万例死亡。^[1],[2] 在美国，2024年估计将新增15.3万例结直肠癌新症以及5.3万例死亡。^[3] 在日本，结直肠癌是最常见的癌症，2022年估计有14.6万例新增病例和6万例死亡。^[2]尽管早期结直肠癌能够通过手术切除，但转移性结直肠癌目前治疗结果不佳且治疗方案有限，仍然存在大量未被满足的医疗需求。虽然部分转移性结直肠癌患者或可受益于基于分子特征的个性化治疗策略，然而大部分患者未携带可作为治疗靶点的突变。^{[4],[5],[6],[7],[8]} 

关于FRESCO‑2 III期研究

FRESCO‑2研究是一项在美国、欧洲、日本及澳洲开展的国际多中心临床试验，旨在探索呋喹替尼联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗用于治疗经治转移性结直肠癌患者（NCT04322539）。FRESCO‑2研究达到了所有主要终点及关键次要终点，在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面均显示出达到具有统计学意义和临床意义的显著改善，并在接受呋喹替尼治疗的患者中展现出一致的获益，无论患者既往接受过何种治疗。呋喹替尼在FRESCO-2研究中显示出可控的安全性，与之前公布的呋喹替尼单药疗法临床试验中所报告的一致。在接受呋喹替尼联合最佳支持治疗的患者中， 20%出现导致治疗停止的不良反应，而接受安慰剂联合最佳支持治疗的患者中，该比例为 21%。该研究的结果于2022年9月的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布，并随后在2023年6月于《柳叶刀（The Lancet）》发表。^[9],[10] 

关于呋喹替尼

呋喹替尼是一种选择性针对所有三种VEGFR（VEGFR-1、-2及-3）的口服抑制剂。VEGFR抑制剂在抑制肿瘤的血管生成中起到至关重要的作用。呋喹替尼被设计为拥有更高的激酶选择性，旨在降低脱靶激酶活性，从而实现更高的药物暴露、对靶点的持续覆盖以及当潜在作为联合疗法时拥有更高的灵活度。迄今为止，呋喹替尼展示出可控的安全性特征，其与其他抗肿瘤疗法联合使用的研究正在进行中。

关于武田和FRUZAQLA®

武田拥有在中国内地、香港和澳门以外进一步开发、商业化和生产呋喹替尼的全球独家许可。呋喹替尼于2023年11月于美国获得批准，并由武田以商品名FRUZAQLA®上市销售。美国的获批是基于两项大型、随机对照III期临床试验的数据，即国际多中心临床试验FRESCO-2研究以及于中国开展的FRESCO研究，在总共734名接受呋喹替尼治疗的患者中展现出了一致的获益。各项研究的安全性特征亦保持一致。

除了向EMA提交的申请外，一项向日本医药品和医疗器械局（PMDA）的申请亦于2023年9月提交。

关于呋喹替尼在中国获批

呋喹替尼已于中国获批上市，并由和黄医药及礼来合作以商品名爱优特®（ELUNATE®）上市销售。其于2020年1月获纳入中国国家医保药品目录。在中国416例转移性结直肠癌患者中开展的呋喹替尼III期关键性注册研究FRESCO的研究支持了呋喹替尼在中国的获批，该研究的结果已于《美国医学会杂志（JAMA）》上发表。自呋喹替尼在中国上市以来，截至2023年年中已有超过8万名结直肠癌患者接受呋喹替尼治疗。

关于和黄医药

和黄医药（纳斯达克/伦敦证交所：HCM；香港交易所：13）是一家处于商业化阶段的创新型生物医药公司，致力于发现、全球开发和商业化治疗癌症和免疫性疾病的靶向药物和免疫疗法。集团旗下公司共有约5,000名员工，其中核心的肿瘤/免疫业务拥有约1,800人的团队。自成立以来，和黄医药致力于将自主发现的抗肿瘤候选药物带向全球患者，首三个药物现已在中国上市，其中首个药物亦于美国上市。欲了解更多详情，请访问：www.hutch‑med.com或关注我们的领英专页。

欧洲重要安全性信息 

处方前请参阅 FRUZAQLA（呋喹替尼）产品特性摘要 (SmPC)。

使用指南：FRUZAQLA 应该由具有抗肿瘤治疗经验的医生起始使用。应向患者提供包装说明书。

禁忌：对活性成分或任何赋形剂过敏。

特殊人群： 肾功能不全：轻度、中度或重度肾功能不全患者无需调整剂量；肝功能不全：轻度或中度肝功能不全患者无需调整剂量。重度肝功能不全的患者不建议使用 FRUZAQLA，因为尚无FRUZAQLA针对该人群的研究；老年人：65岁以上患者无需调整剂量；儿童人群：FRUZAQLA 在儿童人群中没有用于转移性结直肠癌适应症的相关使用数据；育龄妇女/女性避孕：应建议育龄妇女在治疗期间以及最后一次服用 FRUZAQLA 后至少 2 周内使用高效避孕措施；妊娠：尚无FRUZAQLA用于孕妇的临床数据。根据其作用机制，FRUZAQLA 有可能对胎儿造成伤害。动物研究显示生殖毒性，包括胎儿畸形。 FRUZAQLA 不应在怀孕期间使用，除非妇女的临床情况需要 FRUZAQLA 治疗。如果在怀孕期间使用 FRUZAQLA 或患者在治疗期间怀孕，必须告知患者对胎儿的潜在危害；哺乳：尚未确定哺乳期间是否可以安全使用FRUZAQLA。目前尚不明确FRUZAQLA 或其代谢物是否会经人乳排泄。没有关于 FRUZAQLA 经动物乳汁排泄的动物数据。不能排除母乳喂养的新生儿/婴儿所面临的风险。治疗期间及最后一次服药后 2 周内应停止哺乳；生育力：尚无关于 FRUZAQLA影响人类生育力的数据。动物研究结果显示 FRUZAQLA 可能会损害雄性和雌性生育力。

警告及注意事项

• 高血压：接受FRUZAQLA 治疗的患者中曾报告出现高血压，包括高血压危象。在开始FRUZAQLA治疗之前，应根据标准医疗实践监测并充分控制已存在的高血压。
  高血压应使用抗高血压药物进行药物治疗，并在必要时调整 FRUZAQLA 的剂量。对于无法通过降压治疗控制的高血压或出现高血压危象的患者，应永久停用 FRUZAQLA。
• 出血事件：接受FRUZAQLA 治疗的患者中曾报告出现出血事件，包括胃肠道出血。接受FRUZAQLA 治疗的患者中曾报告出现严重或甚至危及生命的出血事件。
  对有出血风险的患者（包括接受抗凝血剂或其他会增加出血风险的合并药物治疗的患者）应根据标准医疗实践进行血液学和凝血特征监测。若发生需要立即进行医疗干预的严重出血，应永久停用 FRUZAQLA。
• 胃肠穿孔：接受FRUZAQLA 治疗的患者中曾报告出现胃肠穿孔事件，包括致命事件。
  FRUZAQLA 治疗期间应定期监测胃肠穿孔症状。
  发生胃肠穿孔的患者应永久停用 FRUZAQLA。
• 蛋白尿：接受FRUZAQLA 治疗的患者中曾报告出现蛋白尿。
  在开始使用FRUZAQLA之前和整个治疗过程中应根据标准医疗实践监测蛋白尿。若尿液试纸检测到24小时蛋白尿≥2g，可能需要中断剂量、调整剂量或停药。出现肾病综合征的患者应永久停用 FRUZAQLA。
• 掌跖红肿感觉综合征（PPES）：掌跖红肿感觉综合征是最常报告的皮肤不良反应。
  如果监测到≥2级以上皮肤反应，可能需要中断剂量、调整剂量或停药。
• 可逆性后部脑病变综合征（PRES）：在临床研究中，曾报告一例（0.1%）接受FRUZAQLA 治疗的患者出现可逆性后部脑病变综合征。这是一种罕见的神经系统疾病，可表现为头痛、癫痫发作、嗜睡、精神错乱或精神功能改变、失明及其他视觉或神经系统障碍，伴随或不伴随高血压。可逆性后部脑病变综合征需要通过脑部影像学检查确诊，比较好是磁共振成像（MRI）。对于出现可逆性后部脑病变综合征的患者，建议停用 FRUZAQLA，并同时给予控制高血压和其他症状的支持性医疗管理。
• 伤口愈合延迟：在临床研究中，曾报告一例（0.1%）接受FRUZAQLA 治疗的患者出现伤口愈合延迟。
  建议患者在大手术前至少2周不要服用 FRUZAQLA。大手术后至少2周内请勿使用FRUZAQLA，直到根据临床指征有证据显示伤口充分愈合。
• 动脉和静脉血栓栓塞事件：建议在过去6个月内有血栓栓塞事件史（包括深部静脉血栓形成和肺栓塞）或有中风和/或短暂性脑缺血发作病史的患者，建议避免开始 FRUZAQLA治疗。对于怀疑出现动脉血栓栓塞的患者，应立即停用FRUZAQLA。

药物相互作用

其他药品对 FRUZAQLA 的药代动力学影响

CYP3A诱导剂

FRUZAQLA 合与利福平（一种强效 CYP3A 诱导剂）600 mg 每日一次联合给药，使FRUZAQLA的 AUC_inf降低 65%，C_max 降低 12%。应避免 FRUZAQLA 与强效和中度 CYP3A 诱导剂同时给药。

CYP3A抑制剂

FRUZAQLA 与伊曲康唑（一种强效 CYP3A 抑制剂）200 mg 每日两次联合给药， 未对血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）和C_max产生临床显著性影响。与 CYP3A 抑制剂联合给药时无需调整 FRUZAQLA 的剂量。

抑酸药物

FRUZAQLA 与雷贝拉唑（一种质子泵抑制剂）40 mg 每日一次联合给药，未对FRUZAQLA的AUC产生临床显著性影响。与抑酸药物联合给药时无需调整 FRUZAQLA 的剂量。

FRUZAQLA 对其他药品的药代动力学影响

作为 P-糖蛋白（P-gp）底物的医药产品

单剂量150 mg达比加群酯（一种 P-gp 受质）与单剂量5 mg FRUZAQLA 联合给药，使达比加群的 AUC降低 9%。与 FRUZAQLA抑制剂联合给药时无需调整 P-gp 底物的剂量。

作为乳腺耐药蛋白（BCRP）底物的医药产品

单次 10 mg 剂量的瑞舒伐他汀（一种 BCRP 底物）与单次 5 mg 剂量的 FRUZAQLA 联合给药，使瑞舒伐他汀的 AUC 降低 19%。与 FRUZAQLA抑制剂联合给药时无需调整 BCRP底物的剂量。

不良反应： FRUZAQLA 最常见的不良反应是：

十分常见 (发生率≥1/10)	血小板计数降低、甲状腺功能减退、厌食、高血压、发声困难、腹泻、口腔炎、天门冬氨酸转氨酶升高、总胆红素升高、丙氨酸转氨酶升高、掌跖红肿感觉综合征、骨骼肌肉痛、关节痛、蛋白尿、疲乏和乏力
常见 (≥1/100 至<1/10)	肺炎、上呼吸道感染、细菌感染、白血球减少、嗜中性白血球减少、低血钾、鼻出血、咽喉疼痛、胃肠道出血、胃肠道穿孔、胰酶升高、口腔疼痛、皮疹、黏膜炎

前瞻性陈述

本公告包含1995年《美国私人证券诉讼改革法案》"安全港"条款中定义的前瞻性陈述。这些前瞻性陈述反映了和黄医药目前对未来事件的预期，包括呋喹替尼用于治疗结直肠癌患者的治疗潜力的预期，以及呋喹替尼针对此适应症及其他适应症的进一步临床研究计划。前瞻性陈述涉及风险和不确定性。此类风险和不确定性包括下列假设：支持呋喹替尼于其他地区（例如：日本）获批用于治疗结直肠癌或其他适应症的上市许可申请的数据充足性、获得监管部门审批的潜力，呋喹替尼的安全性、和黄医药为呋喹替尼进一步临床开发计划及商业化提供资金并实现及完成的能力，此类事件发生的时间，各方满足许可协议的条款和条件的能力，监管机构的行动或可影响临床试验的启动、时间和进展及呋喹替尼的注册路径，以及武田成功开发、生产和商业化呋喹替尼的能力等。此外，由于部分研究依赖与其他药物产品与呋喹替尼联合使用，因此此类风险和不确定性包括有关这些治疗药物的安全性、疗效、供应和持续监管批准的假设。当前和潜在投资者请勿过度依赖这些前瞻性陈述，这些陈述仅在截至本公告发布当日有效。有关这些风险和其他风险的进一步讨论，请查阅和黄医药向美国证券交易委员会、AIM以及香港联合交易所有限公司提交的文件。无论是否出现新讯息、未来事件或情况或其他因素，和黄医药均不承担更新或修订本公告所含讯息的义务。

医疗信息

本公告所提到的产品可能并未在所有国家上市，或可能以不同的商标进行销售，或用于不同的病症，或采用不同的剂量，或拥有不同的效力。本文中所包含的任何信息都不应被看作是任何处方药的申请、推广或广告，包括那些正在研发的药物。

内幕消息

本公告包含（欧盟）第596/2014号条例（该条例构成《2018年欧洲联盟（退出）法》定义的欧盟保留法律的一部分）第7条规定的内幕消息。

[1]   Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263. doi:10.3322/caac.21834.

[2]   Ferlay J, et al. Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.who.int/today, accessed 12 June 2024.

[3]   American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2024. Atlanta, American Cancer Society; 2024.

[4]   Bando H, et al. Therapeutic landscape and future direction of metastatic colorectal cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2023; 20(5)306‑322. doi:10.1038/s41575‑022‑00736‑1.

[5]   D'Haene N, et al. Clinical application of targeted next‑generation sequencing for colorectal cancer patients: a multicentric Belgian experience. Oncotarget. 2018;9(29):20761‑20768. Published 2018 Apr 17. doi:10.18632/oncotarget.25099.

[6]   Venderbosch S, et al. Mismatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer patients: A pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS Studies. Clinical Cancer Res. 2014; 20(20):5322–5330. doi:10.1158/1078‑0432.ccr‑14‑0332.

[7]   Koopman M, et al. Deficient mismatch repair system in patients with sporadic advanced colorectal cancer. Br J Cancer. 2009;100(2), 266–273. doi:10.1038/sj.bjc.6604867.

[8]   Ahcene Djaballah S, et al. HER2 in Colorectal Cancer: The Long and Winding Road From Negative Predictive Factor to Positive Actionable Target. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022;42:1‑14. doi:10.1200/EDBK_351354.

[9]   Dasari NA, et al. LBA25 – FRESCO‑2: A global Phase III multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2022 Sep;33(suppl_7): S808‑S869. doi:10.1016/annonc/annonc1089.

[10] Dasari NA, et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO‑2): an international, multicentre, randomised, double‑blind, Phase III study. Lancet. 2023;402(10395):41‑53. doi:10.1016/S0140‑6736(23)00772‑9.

 

本文RSS来源：美通社

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