在HIMALAYA III期试验中，英飞凡联合曲美木单抗在晚期肝癌中展示前所未有的总生存期...
这是迄今为止该类针对晚期肝癌的免疫治疗III期试验中报告的最长生存期随访结果
上海2024年9月19日 /美通社/ -- HIMALAYA III期试验的更新结果表明，对于既往未接受过全身治疗且不适用局部治疗的不可切除性肝细胞癌（HCC）患者，阿斯利康的英飞凡(通用名：度伐利尤单抗)联合曲美木单抗在5年内显示出持续、具有临床意义的总生存期(OS)获益。
这些HIMALAYA研究结果于9月16日在西班牙巴塞罗那举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2024 年会上展示（报告 947MO）。
在5年随访的最新探索性分析中显示，与索拉非尼相比，在度伐利尤单抗加入曲美木单抗单次给药的STRIDE治疗方案（单次曲美木单抗，常规间隔度伐利尤单抗），死亡风险降低24%（基于风险比[HR]为0.76；95%置信区间[CI] 0.65-0.89）。接受STRIDE方案治疗的患者中有约有19.6%在5年内存活，而这一数字在接受索拉非尼治疗的患者中为9.4%。
在试验中达到疾病控制（定义为完全或部分缓解或疾病稳定）的患者亚组分析中，28.7%接受STRIDE方案治疗的患者在5年内存活，而这一数字在接受索拉非尼治疗的患者中为12.7%。此外，缓解深度(DpR)的探索性分析显示，与索拉非尼相比，接受STRIDE方案治疗的患者获得程度更深的缓解，使生存期更长。
医学博士、意大利米兰Humanitas大学和IRCC Humanitas研究医院医学肿瘤学副教授、HIMALAYA的主要研究者Lorenza Rimassa表示："度伐利尤单抗联合曲美木单抗治疗晚期肝癌患者使总生存在5年内翻倍，这是相较索拉非尼的显著生存优势，并且随着时间的推移，这种优势变得更加明显。这些研究数据强化了这种新型双免疫治疗方案的使用，对于患有这一令人绝望的疾病的患者来说，是一个重要里程碑。"
全球肝脏学会肝癌项目负责人Sarah Manes表示："达到五年生存期这一里程碑对晚期肝癌患者及其家人具有临床意义和情感意义。我们很高兴地看到，通过新疗法改善治疗结局取得了进展，这为我们患者社群的长期生存带来了新的希望。"
阿斯利康全球执行副总裁、肿瘤研发负责人Susan Galbraith表示："近20%的晚期肝癌患者接受STRIDE方案治疗后仍能存活5年，这一结果不同凡响，历史上仅约7%的患者能够存活5年。这是向前迈出的重要一步，树立了新的生存基准。这充分表明了我们致力与患者长期跟进，以帮助我们更好地塑造这种创新促发疗法的持久临床获益，即在PD-L1阻断剂中添加抗CTLA-4抗体。"
更新生存结果概要：HIMALAYA
总生存期I,ii | STRIDE方案 | 索拉非尼 |
随访时间中位数（95% CI）（月） | 62.5 (59.5-64.8) | 59.9 (58.3-61.5) |
OS风险比（95% CI） | 0.76 (0.65-0.89) | |
p值（双边）iii | 0.0008 | |
60个月的OS率iv（95% CI）（%） | 19.6 | 9.4 |
60个月疾病控制（DC） 患者数量 OS率，% | 43 28.7 | 17 12.7 |
60个月 DpR v>75% 患者数量 OS率iv，% | 27 72.7 | 3 33.3 |
60个月DpRv>50%–≤75% 患者数量 OS率iv，% | 34 57.8 | 12 32.1 |
i.更新分析数据截止日期：2024年3月1日，OS数据成熟度为82% ii.采用校正治疗、病因、ECOG体力活动状态和大血管侵犯的Cox比例风险模型计算OS iii.标称p值 iv.使用Kaplan-Meier方法估算60个月时的OS率。DpR表示最佳客观缓解评估时观察到 | ||
STRIDE治疗方案的安全性特征与每种药物的已知特征一致，在延长的随访时间中，未观察到新的安全性信号。17.5%接受STRIDE方案治疗的患者和9.9%接受索拉非尼治疗的患者发生了严重治疗相关不良事件（定义为3级或4级，包括死亡），在STRIDE主要分析后未发生新的事件。
度伐利尤单抗联合曲美木单抗用于治疗晚期或不可切除HCC成人患者已在美国、欧盟（一线治疗）、日本和其他几个国家地区获得批准。度伐利尤单抗单药治疗晚期或不可切除HCC成人患者已在日本获得批准。
关于肝癌
肝癌，其中HCC是最常见的类型，是第三大癌症致死病因，全世界每年有近900,000人确诊，在亚洲某些地区的发病率很高。[1]-[2]约80-90%的HCC患者患有肝硬化。如肝硬化的慢性肝病与炎症有关，随着时间的推移，炎症可导致HCC的发生。[3]
HCC晚期预后较差，5年生存率仅为7%。[4]超过一半的患者在疾病晚期确诊，这也通常是在症状首次出现时。[5]肝癌独特的免疫环境为利用免疫系统力量治疗HCC的药物研究提供了明确的依据。[5]
关于HIMALAYA临床研究
HIMALAYA研究是一项随机、开放标签的全球多中心III期临床研究，该研究比较了度伐利尤单抗单药治疗和由300mg的单次启动剂量的曲美木单抗联用1500mg的度伐利尤单抗，随后每四周一次给药度伐利尤单抗组成的方案（STRIDE方案），与作为标准治疗的多激酶抑制剂索拉非尼单药治疗的效果。
该研究共纳入1,324名不可切除HCC的成人患者。这些患者之前未接受过全身治疗，且不适合局部治疗（限于肝脏和周围组织的治疗）。
该研究在16个国家地区的181个中心进行，包括美国、加拿大、欧洲、南美洲和亚洲。主要终点是联合治疗方案相比索拉非尼单药治疗的OS，关键次要终点包括度伐利尤单抗相比索拉非尼治疗的OS、联合治疗方案和度伐利尤单抗单独用药的客观缓解率和无进展生存期 (PFS)。
关于度伐利尤单抗
度伐利尤单抗是一种人源化的PD-L1单克隆抗体，能够阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸策略并恢复被抑制的免疫反应。
度伐利尤单抗被批准联合化疗（吉西他滨加顺铂）治疗局部晚期或转移性胆道癌、联合曲美木单抗治疗不可切除的肝细胞癌 (HCC)。在日本和欧盟，度伐利尤单抗也被批准单药治疗无法切除的HCC，以及用于与化疗（卡铂和紫杉醇）联用后再进行度伐利尤单抗单药维持治疗错配修复缺陷的一线晚期或复发性子宫内膜癌也在美国获得批准。
除了消化道肿瘤的适应症外，度伐利尤单抗是放化疗后未出现疾病进展的III 期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者中以治愈为目的的全球标准治疗。度伐利尤单抗还获批用于治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC），并与短疗程曲美木单抗和化疗联合用于治疗转移性NSCLC。
针对SCLC，在ADRIATIC III期试验中，与安慰剂相比，度伐利尤单抗在同步放化疗的标准治疗后未出现进展的患者中，在OS和PFS的双重主要终点方面显示出具有显著统计学意义和临床意义的改善。
度伐利尤单抗已在美国和其他多个国家地区获得批准，在手术前联合含铂化疗新辅助治疗和手术后单药辅助治疗，用于治疗可切除的NSCLC成人患者，且没有已知的表皮生长因子受体突变或间变性淋巴瘤激酶重排。
度伐利尤单抗联合化疗后再进行度伐利尤单抗单药维持治疗一线晚期或复发性子宫内膜癌的错配修复缺陷患者的适应症最近在美国获批。此前欧盟不仅批准了该疗法，同时还批准了度伐利尤单抗联合化疗后再进行度伐利尤单抗联合奥拉帕维持治疗错配修复功能正常的一线晚期或复发性子宫内膜癌的适应症。
在NIAGARA III期试验中，在肌层浸润性膀胱癌中，度伐利尤单抗联合化疗在无事件生存期的主要终点（EFS）和OS与新辅助化疗相比，关键次要终点方面显示出具有统计学意义和临床意义的改善。
自2017年5月首次获批至今，已有超过22万名患者接受了度伐利尤单抗的治疗。作为整体研发计划的一部分，度伐利尤单抗正以单药或者联合其它抗肿瘤药物的方式，探索在小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、多种消化道肿瘤和妇科癌症以及其它实体瘤的治疗。
关于曲美木单抗
曲美木单抗是一种人单克隆抗体，靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)的活性。曲美木单抗阻断CTLA-4的活性，促使T细胞活化，激发对癌症的免疫应答并促进癌细胞死亡。除了获批用于肝癌和肺癌的适应症外，曲美木单抗正在接受和度伐利尤单抗联合使用治疗多种肿瘤类型的评估，包括局部区域HCC(EMERALD-3)、SCLC(ADRIATIC)和膀胱癌（VOLGA和NILE）。
关于阿斯利康在消化道肿瘤领域的研究
阿斯利康在消化道肿瘤的治疗中拥有广泛的开发计划，涵盖多种肿瘤类型和疾病阶段的多种药物。2022年，消化道肿瘤共有约490万新发病例，导致约330万例病例死亡[6]。
在该计划中，公司致力于改善胃癌、肝癌、胆道癌、食道癌、胰腺癌和结直肠癌的治疗效果。
除了用于胆道癌和肝细胞癌的适应症外，公司正通过涵盖从早期到晚期疾病的广泛开发计划，评估度伐利尤单抗的联合用药方案，其中包含曲美木单抗，用于治疗肝癌、食管癌和胃癌。
公司还在评估一种PD-1/TIGIT双特异性抗体rilvegostomig(AZD2936)，将该抗体作为辅助疗法联合化疗用于治疗胆道癌，以及一线治疗HER2阴性局部晚期不可切除或转移性食管胃结合部癌。
德曲妥珠单抗是一款靶向HER2的抗体偶联药物，在美国、中国和其他几个国家获批用于治疗HER2阳性晚期胃癌，目前正在结直肠癌中接受评估。在DESTINY-PanTumor02 II期试验中，该药物已在包括胆道癌在内的多种消化道肿瘤中进行了评估，并且最近在美国获批用于治疗既往接受过全身治疗且无令人满意的替代治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性实体瘤。德曲妥珠单抗由阿斯利康和第一三共共同开发和商业化。
奥拉帕利是一种首创PARP抑制剂，在美国、欧盟和其他几个国家获批用于治疗BRCA突变的转移性胰腺癌。奥拉帕利由阿斯利康和默沙东联合开发和商业化。阿斯利康正在推进多种疗法，为靶向Claudin 18.2，一个有前景的胃癌治疗靶点，提供互补机制。其中包括AZD0901，一种潜在的同类首个抗体偶联药物，获得KYM Biosciences Inc.授权，目前处于III期开发阶段；AZD5863，获得和铂医药授权的一种新型Claudin 18.2/CD3 T细胞衔接双特异性抗体，目前处于I期开发阶段；以及AZD6422，一种装甲型自体嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法，目前正与西比曼合作在中国的一项由研究者发起的临床研究(IIT)中进行评估。
在早期开发方面，阿斯利康正在开发两种针对HCC的Glypican 3(GPC3)装甲CAR-T疗法。AZD5851目前处于I期开发阶段，正在全球范围内进行开发，以及C-CAR031/AZD7003正与西比曼合作在中国联合开发，在IIT中进行评估。
关于阿斯利康在肿瘤免疫治疗(IO)的研究
阿斯利康是将免疫疗法引入高度未被满足的临床医疗需求的先驱，拥有全面和多样化的免疫产品组合和管线，以免疫疗法为基础，旨在克服抗肿瘤免疫逃逸，并刺激人体免疫系统攻击肿瘤。
阿斯利康旨在通过度伐利尤单抗单药治疗以及与曲美木单抗或其它创新免疫疗法和机制联合用药的方式重构癌症治疗，帮助患者改变治疗结局。公司也正在探索如双特异性抗体等下一代免疫疗法，利用免疫的不同特质来靶向癌症治疗，包括细胞疗法和T细胞衔接器。
阿斯利康正在大胆追求创新的临床策略，将基于免疫的疗法引入各种类型的肿瘤治疗中，以期带来长期生存获益。公司专注于探索新型联合疗法，来帮助预防耐药问题并促进更长时间的免疫应答。凭借丰富的临床研究项目，公司还倡导疾病早期使用免疫治疗，因为在这个阶段有极大的潜力达到治愈。
关于阿斯利康肿瘤领域的研究
阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。
阿斯利康专注于最具挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了领先全行业的多元化产品组合和管线，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。
阿斯利康以期重新定义癌症治疗并在未来攻克癌症。
声明：本文涉及未在中国获批的产品或者适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。
参考文献
- World Health Organization. Liver Cancer Fact Sheet. Available at:
- Liu Y, et al. Changes in the Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma in Asia. Cancers (Basel). 2022;14(18):4473.
- Tarao K, et al. Real impact of liver cirrhosis on the development of hepatocellular carcinoma in various liver diseases—meta–analytic assessment. Cancer Med. 2019;8(3):1054-1065.
- Sayiner M, et al. Disease Burden of Hepatocellular Carcinoma: A Global Perspective. Digestive Diseases and Sciences. 2019;64: 910-917.
- Colagrande S, et al. Challenges of advanced hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2016;22(34):7645-7659.
- World Health Organization. Cancer factsheets: Digestive organs (oesophagus, anus, stomach, colon, rectum, liver and intrahepatic bile ducts, pancreas, gallbladder). Available at: https://gco.iarc.fr/today/en/fact-sheets-cancers. Accessed September 2024.
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