耐受性树突状细胞的诱导与免疫反应

免疫耐受指的是通过多种机制使自身或无害外来抗原静止的状态，该过程不会对机体造成免疫损害。免疫耐受的失调可导致很多疾病的发生，例如：过敏反应，自身免疫性疾病，移植排斥和慢性感染等，这些疾病的发生均和免疫耐受失调存在一定的相关性。

 

针对上述免疫失调疾病的治疗，最重要的就是恢复患者对无害抗原的免疫耐受能力，从而使这些抗原不再对机体产生免疫损伤。而树突状细胞（dendritic cell，DC）作为一类经典的抗原提呈细胞，广泛分布于黏膜部位和皮肤中。DC是先天性和适应性免疫反应中的桥梁，并且在抗原摄取期间能够受到微环境中存在的，与先天性免疫应答相关元素的影响，最终引起耐受性或者炎症反应。在炎症条件下，共刺激分子MHC-II、CD80和CD86，以及炎症性细胞因子的表达水平会上调。因此，IL-1，IL-12和IFN-γ会提高DC抗原递呈的能力，以启动针对特定病原体最相关的T细胞反应。另一方面，抗原摄取期间如没有炎症反应，炎症抑制性细胞因子如IL-10、TGF-β、TLR2，TLR7能够触发分子微环境，导致CD80，CD86和MHC-II的低表达，从而使未成熟的DC转化为耐受性树突状细胞（Tolerance dendritic cells，tolDC）。tolDC又会抑制一些转录分子，如免疫球蛋白样转录物，ILT2，ILT3和ILT4等的表达，从而在建立和维持耐受性中起到关键作用。

 

诱导DC耐受的有效方法有两种，一是主动诱导耐受性转录程序，二是抑制主要的促炎性转录因子。一些免疫抑制剂，如皮质类固醇，维生素D3，雷帕霉素等，具有与DC生物学大致相同的特征，不仅对强免疫原具有抗性，还能够诱导产生一些耐受性元素，甚至诱导调节性T细胞（Treg）。维生素D3除了是骨骼和矿物质体内稳态的基本调节剂之外，还被广泛证实是先天免疫和适应性免疫的重要调节剂。已有研究表明维生素D3对IFN-γ的信号传导具有重要的协同作用，能够诱导具有独特耐受性的DC，即γ/ d 3级树突状细胞，该类DC可广泛表达抑制性分子，如ILT-3和PD-L1等。

 

此外，各种具有抗炎特性的抗生素已被证实可有效的调节DC活性。例如，米诺环素是第二代四环素，可显著增强DC的调节特性，使其对LPS或促炎性细胞因子的成熟具有抗性，并显著下调CD54，CD80和CD86。经米诺环素处理后的细胞内，促炎细胞因子表达量明显减少。经米诺环素处理的DC还具有诱导FoxP3 ，Treg细胞的能力。

 

当前在诱导DC耐受中，为了能够达到最佳的耐受效果，有研究小组尝试了将米诺环素与不同的免疫抑制剂（VD3，Dex，IL-10和雷帕霉素）配伍使用，探究了这几类药物之间潜在的耐受协同作用。研究结果表明，与单一药物治疗相比，米诺环素与Dex的结合产生的DC数量最多，且具有更强的耐受性。两种试剂处理的DC均具有更高的诱导FoxP3 +的能力。

 

DC作为传统的抗原递呈细胞，转化为tolDC时，细胞多样性有所增加。传统的免疫抑制剂以及tolDC的诱导剂都可用于诱导免疫耐受作用。此外不同药物组合之间对于tolDC的诱导能够产生不同的协同作用。通过理解DC在免疫耐受中的作用机制，选择合适的免疫调节剂来增强DC在免疫耐受中的作用可达到最佳的免疫耐受效果。

 

参考文献：

[1]Kucuksezer U C , Ozdemir C , Cevhertas L , et al. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy and allergen tolerance[J]. Allergology International, 2020, 69(4).

[2]Vajger U , Roman P J . Recent discoveries in dendritic cell tolerance-inducing pharmacological molecules[J]. International Immunopharmacology, 81.

[3]Berings M , Karaaslan C , Altunbulakli C , et al. Advances and Highlights in Allergen Immunotherapy: On the way to sustained clinical and immunologic tolerance[J]. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2017, 140(5):1250.

[4]Petra, Bacher, Alexander, et al. The effect of regulatory T cells on tolerance to airborne allergens and allergen immunotherapy.[J]. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2018.

 

瑞士DC治疗中心

 

瑞士DC治疗中心是瑞士唯一一家有官方资质从事树突细胞免疫疗法的医院，坐落于瑞士第一大城市苏黎世。院长是世袭医学世家，拿破仑时期封爵，是瑞士非常有名望的一家大型医院，吸引着来自世界各地的富豪前来就诊医院拥有全球独家变异细胞数量检测技术和自然杀伤细胞活性百分比检测，让您防患于未然。

 

2011年科学家拉尔夫·斯坦曼因在“树突状DC细胞及其在适应性免疫系统方面作用的发现”取得的成就，授予2011年诺贝尔生理学或医学奖，并获得2011年诺贝尔生理学或医学奖的一半奖金，从此揭开了树突细胞在生物学领域的广泛运用。目前，树突细胞自体免疫疗法是生物免疫疗法中效果比较好的。

 

树突细胞的作用原理

 

人体的血液中的白血球免疫系统中的淋巴细胞分为T细胞和NK细胞，它们是负责处理变异细胞的。T细胞又分为三种种类，分别为T-help哨兵功能细胞，负责发现变异细胞并记忆变异细胞；T-supervisor指令细胞，接受哨兵细胞发现变异细胞的信息，发送给执行细胞消除变异细胞；T-killer执行细胞，用来消除变异细胞。树突细胞免疫疗法可以激发更多的T细胞和NK细胞的生成，可以调节三种T细胞的均衡性，可以使相同数量的T细胞在体内的工作效率提高，还可以帮助记忆性的哨兵细胞更好地识别和记忆变异细胞，当同样的变异细胞产生时可以更有效更快速地识别并传达指令给指令细胞。癌细胞就是变异细胞演变而来的，因此及时消除或降低变异细胞的数量可以降低并避免患癌症的概率，从而达到有效地预防癌症。

 

树突细胞免疫疗法的疗效

 

1.全面激活体内自身免疫系统，有效治疗因免疫力低下造成的各种亚健康症状；

2.缓解慢性疾病的症状，治疗自身免疫类疾病例如牛皮癣；

3.纠正酸性体质；

4.清除体内毒素及重金属沉积；

5.补充人体内缺乏的各种微量元素；

6.降低体内变异细胞数量；

7.对于癌症术后患者，可以降低恶性肿瘤的发生与再次转移。

 

瑞士DC中心的独家检测技术

瑞士DC中心拥有全球独家变异细胞检查，采用全球最领先的单细胞采集技术，属于最尖端的癌症超早期检测。检测简单，只需抽血就可以查出血液中的变异细胞以及癌变细胞数量，通过分析可以确定是否有患癌症的可能性，比传统的癌症标识物检测先进百倍。

 

全球独家NK细胞的活性百分比检查，NK细胞的活性百分比是指可以杀死癌细胞的活性杀伤细胞的数量百分比。

 

树突细胞免疫疗法的适应症

1. 作为传统癌症治疗的一种补充方法。

2. 治疗溃疡性结肠炎。

3. 治疗其他自身免疫疾病。

4. 作为预防癌症或者其他疾病的一种预防手段。

5. 作为传染性疾病的补充治疗比如肝炎。

 

树突细胞免疫疗法的操作步骤

1.抽取病人200cc血液。

2.血液需要送到瑞士的实验室，树突细胞将会从血液中提取出来，催熟，激活，提取可注射的细胞。注射前至少等待8天时间。

3.第二次注射的最佳时间点是在第一次注射之后的4-6周之后。

 

树突细胞的优势

1. 树突状细胞（DC)是人体内功能最强的专职抗原递呈细胞，DC 相当于信使，将抗原信息传递给T 细胞，并具有活化T 细胞的功能，很少量就可以激发强大的T 细胞反应。

2. 可致敏辅助T 细胞的多种细胞因子，显著刺激初始型T 细胞增殖，以激活体内静止状态的初始型T 细胞（而巨噬细胞、B 细胞仅能刺激已活化的或记忆性T 细胞）。

3. 帮助重建免疫监视功能。

 

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