肾上腺素被diss，心脏骤停时不能用了？

　　对于各位医界同仁们来说，无论在学校的急救学或药理学课程中，还是在医院工作的现场，肾上腺素的学习和应用是一件再普遍不过的事情。

　　最新一项发表在《新英格兰医学杂志》上的研究表明对心脏骤停患者给予肾上腺素，几乎不会增加他们的生存率，反而会使患者发生脑损伤的风险增加一倍。

　　肾上腺素：心脏骤停的标配

　　心脏骤停是临床上一种最危重的急症，在英国，每年超过3万人在院外发生发生心脏骤停，在美国超过35.6万。而我国心脏性猝死病例每年约 54.5 万，约70%以上的猝死发生在院外。

　　心肺复苏的成功与否和心脏骤停的原因、骤停时间、正确的急救措施密切相关。肾上腺素是现代心肺复苏过程中抢救心脏骤停的首选药物。　　

　　肾上腺素作为α和β受体激动剂，主要收缩小动脉和毛细血管前括约肌，其次收缩静脉和大动脉。由于不同部位血管受体对肾上腺素的反应不同，从而可形成血流再分布。在心肺复苏过程中，应用肾上腺素主要是使外周血管收缩，使血流发生有益的重分布，由外周趋向中央循环，从而提高冠状动脉和脑血管灌注压。

　　2015年AHA心肺复苏与心血管急救指南中写到：对不可除颤性心脏骤停应尽早给予肾上腺素；当对患者进行至少1次除颤和2 minCPR后仍有室颤或无脉搏室速者，可给予肾上腺素。虽然指南每5年更新一次，但心脏骤停使用肾上腺素这一“标准治疗”自从20世纪60年代以来在全世界被广泛应用，在英国也不例外，而这项研究将可能打破他们50年来的指导方针。

　　肾上腺素缺陷早现端倪

　　好好的肾上腺素被diss了，实验的立足依据是什么呢？

　　其实早在上世纪末，就有观点认为肾上腺素在心肺复苏中的有效性被认为缺乏有价值的、确定的相关证据，被认为可能存在心、脑损害及不良的远期预后。

　　Circulation于1995年发表了一项心脏骤停SD大鼠模型的研究，实验中设置了肾上腺素、高选择性α受体激动剂、β受体阻断剂和安慰剂 4 个组。结果提示，相对于其他 3 组，肾上腺素组增加了大鼠复苏后心肌功能障碍，同时降低了大鼠远期存活时间。

　　在大量动物实验论文发表之后，肾上腺素在人类临床上是否有害也得到了体现。

　　Hagihara等对日本2005-2008年417188例院外心脏骤停的成人进行非随机观察倾向分析，再次验证了与不使用肾上腺素相比，使用肾上腺素可能加重患者的脑损伤，降低出院率和远期存活质量。但由于数据库过大，该研究存在一定的限制：试验中使用肾上腺素并非是随机分配的。

　　这个缺陷导致难以断定实验结果是由于治疗的差异还是患者的差异产生的，而历年来其他临床研究的样本量较小。为了得到更准确数据的随机试验，于是在英国，这项名为“PARAMEDIC2”的里程碑式的研究轰轰烈烈地开始了。　　

　　这个研究有点厉害

　　“PARAMEDIC2”是由英国华威大学主导，与圣乔治医学院、威尔士、西密德兰、东北镇、中南部以及伦敦地区的救护车服务共同合作的大型实验。　　

　　该项目从2014年12月开始，为期三年。从发表数据来看，共有超过8000人次参加了此次“双盲实验”——医护人员和患者自己都不知道注射的是生理盐水还是肾上腺素。

　　肯定有读者好奇，“这个研究怎么玩？主动报名参加？”

　　当然了，在生死关头抢救还来不及，是不会签知情同意书的。所以这个研究有意思的是，只要生活在救护车服务覆盖的地区，这些居民如果在院外发生心脏骤停，就被“默认”为实验的参与者。没有纳入标准，只有排除标准：怀孕的人、严重过敏反应或危及生命的哮喘、16岁以下的人不包括在内。

　　嗯？？？这下玩大了！

　　别紧张，在研究开始前六个月，各地区开展了一系列媒体宣传活动，让人们意识到这一点。如果不想参与实验研究也可以，只要向研究组提供自己的信息住址，就可以获得一个“不参与实验”的手环，并且个人资料会转告给相应的救护车服务中心，一旦发生心脏骤停，就会接受可能包括肾上腺素的标准治疗。　　

　　在实验开始初期，该项研究就在英国引起了广泛的关注和热议。其中，问题“如果参与实验没有活过来怎么办？”以及“要不要告诉家人参与这项研究？”被大量讨论。

　　更何况，英国也有两耳不闻窗外事的肥宅啊！

　　一位来自雷克瑟姆的49岁妇女Trudy Jones在2016年1月死于心脏骤停。虽然她的死很大一部分原因被认为是救护指挥中心的分级错误导致出车过慢，但她的丈夫向BBC控诉，直至2017年11月的深入调查他才发现自己的妻子参与了该项实验。　　

　　丈夫Ron Jones说，“当我发现的时候我很生气，因为没有人在任何时候问过我们是否想参加那个实验。我的妻子使用了安慰剂而不是肾上腺素，两年过去了我仍在悲痛之中，我只是想知道到底发生了什么。”

　　许多评论纷纷写道，“这是在扮演上帝，玩俄罗斯轮盘赌” “人都快死了，如此危急的时刻，肯定用肾上腺素啊！”

　　各位读者内心可能也有这样的想法。但请注意，我们都用了一个刻板的概念：肾上腺素是优于安慰剂的。但是在研究者看来，肾上腺素与安慰剂是平行对照，并没有好坏之分。

　　有个愿意参加实验

的评论员这样说，“这不是一个无私的利他选择，希望为科学或未来病人的福祉做出贡献。鉴于现有的关于肾上腺素是否有益或有害的不确定性，在实验中我其实才是最大的受益者。使用肾上腺素的风险在于它可能让我活着，也可能不会，它可能让我更好的离开医院，也可能把我变得更加残废。机率是相同的。”

　　威尔士救护车服务部的医疗主任兼副首席执行官Brendan Lloyd博士向Jones家人表达了最深切的哀悼，但他表示，所有患者遇上心脏骤停的情况时，那些被证实最有效的复苏方法——CAB环节（胸外按压、开放气道、人工通气及电除颤）是共同的。　　

　　华威大学的官方网站上显示，对于想了解自己亲人是否参与实验或被接受了哪一种治疗可以填写在线表格发出申请，而对于通知参与实验的死者家属，他们采取被动的交流方式，如果有家属想对实验提出异议，他们与救护车服务中心会积极配合应对。

　　不管怎样，“PARAMEDIC2”通过了牛津中南部研究伦理委员会的审查和批准，得到了英国复苏委员会、国际复苏委员会（ILCOR）、急救医学和健康护理专业委员会的支持，还获得了国家卫生研究所卫生技术评估方案的资金。

　　实验结果或改指导方针

　　说了这么多，大家最关心的最终结果如何呢？

　　研究结果显示，共有8016名院外心脏骤停的患者参与了试验，平均年龄为69岁，男性比例占65%，60%的心脏骤停患者在救护车赶到之前接受了由旁观者或家人采取的CPR措施， 75%的心脏骤停在家中发生。

　　在接受肾上腺素治疗的4012例患者中，130例（3.2%）患者在治疗的30天内还活着，而3995例使用生理盐水治疗的存活患者占94例（2.4%）。说明接受肾上腺素治疗的患者在30天内存活率略高。

　　在肾上腺素组，有87名（2.2%）幸存患者被鉴定为“良好的神经结果”（从完全没有残疾到中度残疾），而安慰剂组的有74名（1.9%），这一差异没有统计学意义。

　　然而，在最后的幸存者中，根据mRS量表评分显示，达到4分或5分（中重度到重度残疾）的患者中肾上腺素组占31%，而对照组占17.8%。这意味着接受肾上腺素发生严重脑损伤的可能性是生理盐水组的两倍，病人们不能行走，不能照顾自己，甚至长期处于卧床、失禁、昏迷状态。

　　华威大学的危重病医学教授兼英国NHS基金会心脏病顾问医师Gavin Perkins说，“我们承认肾上腺素可增加心脏骤停后自主循环恢复（ROSC）的机率，但对于远期预后影响来说，肾上腺素可能增加心肌功能障碍，干扰大脑微循环，对心脏骤停患者的远期存活率和存活质量不利。”

　　负责英国CPR官方指导的复苏委员会称这项研究可能会影响未来的指导方针。

　　那些实验背后的

　　研究已经结束了，但背后的思考远远不止这些。

　　比如实验开始之前就抛出的问题，“你愿意以任何代价先活着，还是考虑远期存活率，更有价值、更有质量地活？”

　　先别急着回答，看看那些卒中单元的患者和他们的家属们，也许又有新的认识。

　　再来说说这个“胆子颇大”的研究，许多人认为这是拿患者的生命开玩笑。事实上，如果继续根据以往经验，却忽略颠覆性的新观点才是真正的风险。在过去临床上也有几个例子，比如在七八十年代使用糖皮质激素常规治疗重型颅脑损伤病人风靡一时，但大量研究发现，大剂量激素应用对颅脑外伤预后没有明显改善并且出现许多无法控制的并发症。